自永乐夺位的“靖难之役”后开始，先叙述了中国历史上赫赫有名的永乐大帝事迹——挥军北上五征蒙古，派郑和七下西洋，南下讨平安南等等，后来永乐于北伐蒙古归来途中病逝。明朝在经历了比较清明的“仁宣之治”后，开始进入动荡时期。大宦官王振把持朝政胡作非为，导致二十万精兵丧于一旦，幸亏著名忠臣于谦在“土木堡之变”中力挽狂澜，挽救了明帝国，但随即又在两位皇帝争夺皇位的“夺门之变”后被害身亡。

《明朝那些事儿》讲述从1344年到1644年，明朝三百年间的历史。作品以史料为基础，以年代和具体人物为主线，运用小说的笔法，对明朝十七帝和其他王公权贵和小人物的命运进行全景展示，尤其对官场政治、战争、帝王心术着墨最多。作品也是一部明朝政治经济制度、人伦道德的演义。

从朱元璋的出身开始写起，到永乐大帝夺位的靖难之役结束为止。叙述了明朝最艰苦卓绝的开国过程。朱元璋pk陈友谅，谁堪问鼎天下？战太平、太湖大决战。卧榻之侧埋恶虎，铲除张士诚。徐达、常遇春等不世名将乘胜逐北破北元。更有明朝最大的谜团——永乐夺位、建文失踪的靖难之役。