故事情節簡單，涵蓋的時間不超過三天，地點是一個美國加州的一個牧場。描寫兩個相互扶持的表兄弟——一位是精明的喬治（George），一位是輕度智障兒雷尼（Lennie）。雷尼因為社會適應較差，老是犯錯，搞的兩人無奈地到處換工作。在富人奧謝（Tyler Ranch）的牧場裡，他們努力工作編織夢想，喬治答應雷尼如果他聽話不要闖禍，將來就可以為自己照顧一窩的兔子，眼看著夢想就要成真。有一次雷尼失手勒死了奧謝兒子柯利的太太梅，鑄成大錯，為了躲避的農場伙計們的追打，雷尼逃跑了。當伙計們爭先恐後地追殺雷尼時，喬治為了不讓雷尼被農場伙計們殺死並受到侮辱，搶先找到雷尼。他舉起槍來，把槍口挨近雷尼的後腦杓，將他射殺。 這部小說用來諷刺社會對弱者的歧視，反而不如雷尼對老鼠的疼惜，《人鼠之間》曾因「語言褻瀆，帶攻擊性，並有種族主義傾向」被視為禁書。1962年史坦貝克因這部小說獲得諾貝爾文學獎。